Desarrollan un fármaco capaz de regenerar el tejido pulmonar dañado

Las enfermedades que afectan a los pulmones son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Para muchas enfermedades pulmonares progresivas como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), un problema clave es el bajo suministro de nuevas células madre para reparar y revertir el daño que sufren estos órganos. Estas células son responsables de regenerar y aumentar el crecimiento de tejido sano y sin ellas la función pulmonar disminuye y pueden aparecer una variedad de enfermedades graves.

Pero un equipo de científicos de Scripps Research y su división de desarrollo de fármacos, el Instituto Calibr-Skaggs de Medicamentos Innovadores, ha desarrollado una pequeña molécula similar a un fármaco dirigida a los pulmones para estimular el crecimiento de células madre pulmonares. Estos nuevos hallazgos se han publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences y proporcionan una prueba biológica de concepto para activar una de las vías regenerativas del cuerpo y restaurar el tejido pulmonar dañado.

Este enfoque podría transformar el tratamiento de enfermedades pulmonares graves, en particular como CMR316, una terapia similar de Calibr-Skaggs para tratar la FPI que está programada para entrar en un ensayo clínico de fase 1 este verano. «Mi enfoque hacia la medicina regenerativa ha sido descubrir cómo promover la reparación regenerativa y proliferativa de órganos utilizando moléculas similares a fármacos que actúan sobre poblaciones de células madre endógenas», ha explicado el coautor principal Michael J. Bollong, profesor asociado y catedrático Roon de Investigación Cardiovascular de Carrera Temprana en el Departamento de Química de Scripps Research. «Elegimos el pulmón porque la población de células madre de las vías respiratorias inferiores no se regenera tan eficazmente a medida que uno envejece».

Eso significa que se secreta más tejido cicatricial, lo que puede provocar FPI, una enfermedad que afecta hasta a 20 por cada 100.000 personas en todo el mundo, según la Biblioteca Nacional de Medicina. Sin embargo, actualmente no hay opciones de tratamiento disponibles que regeneren el tejido pulmonar dañado. «La mayoría de los medicamentos actúan retardando la progresión de la enfermedad; nuestro enfoque es fabricar medicamentos que controlen el destino celular para detener o revertir el proceso de la enfermedad», dice Peter G. Schultz, coautor principal y presidente y director ejecutivo de Scripps Research.

Un medicamento que ayude a reparar eficazmente los pulmones
Para ver si los mecanismos farmacológicos existentes podrían aumentar el crecimiento de las células madre pulmonares, el equipo analizó ReFRAME, una biblioteca de reutilización de medicamentos construida por Calibr-Skaggs. ReFRAME permite a los investigadores clasificar rápidamente miles de medicamentos existentes aprobados por la FDA y determinar si podrían tratar otras enfermedades importantes. Este enfoque es particularmente útil para sistemas celulares que no son fácilmente susceptibles a campañas de detección a gran escala.

«ReFRAME nos permitió comprender cuál era el objetivo de inmediato, comenzar a comprender cómo esa biología tenía sentido en el contexto del pulmón y probar el concepto directamente in vivo», dice Bollong. Utilizando ReFRAME, el equipo pudo determinar que una clase de fármaco conocida como inhibidores de DPP4 podría ayudar a activar la producción de células madre de las vías respiratorias inferiores, llamadas células epiteliales alveolares tipo 2 (AEC2).

Aunque los inhibidores DPP4 se utilizan a menudo para tratar la diabetes tipo 2, en concreto para controlar el azúcar en la sangre, los investigadores encontraron que los inhibidores promovían la producción de AEC2 en ratones con pulmones dañados. Sin embargo, la dosis requerida al usar inhibidores existentes para la reparación pulmonar sería demasiado alta e insegura para los humanos, lo que significa que no sería posible reutilizar directamente inhibidores aprobados para uso clínico, especialmente cuando se usan en combinación con otros medicamentos antifibróticos.

«Para reparar eficazmente los pulmones, la dosis sería aproximadamente de 50 a 100 veces mayor, por lo que necesitábamos fabricar un fármaco que inhibiera la DPP4 sólo en los pulmones», explica Bollong. «Es por eso que optamos por un enfoque dirigido a los pulmones y retenido en los pulmones». Bollong y su equipo desarrollaron NZ-97, un inhibidor de DPP4 que persiste en los pulmones y promueve el crecimiento de AEC2 en ratones con daño pulmonar. Si bien NZ-97 es un fármaco prototipo, es químicamente similar a CMR316, el fármaco de Calibr-Skagg que entrará en un ensayo clínico de fase 1 en unos meses.

A diferencia de los inhibidores de DPP4 preexistentes, CMR316 se administrará una vez semanalmente a través de un nebulizador (una máquina que genera una niebla medicinal para inhalar) para que llegue directamente a los pulmones. El equipo de investigación también modificó químicamente estos agentes para que permanezcan en los pulmones durante períodos prolongados, de modo que el fármaco inhiba selectivamente la DPP4 sólo en este órgano.

«Finalmente, eso nos permitió disponer de un fármaco que podría administrarse en dosis muy bajas», dice Bollong. De hecho, la dosis proyectada para humanos es inhalar de 1 mg a 2 mg en un lapso de un par de minutos una vez por semana. «La gente ha estado fabricando inhibidores de DPP4 durante más de 20 años, por lo que podríamos aprovechar esa sustancia química conocida para crear una muy buena versión del medicamento que sea eficaz, retenga los pulmones y sea segura».

Bollong, Schultz, y el resto del equipo de investigación tienen la esperanza de que CMR316 también pueda ayudar con el daño pulmonar causado por una variedad de otras enfermedades pulmonares, incluida la gripe, el COVID-19 y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la tercera causa principal de muerte en todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud.

«La FPI tiene más sentido como la primera enfermedad a investigar porque está impulsada por una deficiencia en esta población de células madre», explica Bollong, y agrega que NZ-97 mostró una eficacia generalizada en una amplia gama de modelos de daño pulmonar. «Lo que también mostramos en este artículo es que tomamos células madre de donantes de pacientes con FPI y reponemos su capacidad para crecer en un formato ex vivo». Es por eso que NZ-97 es un componente clave para mostrar cómo funciona CMR316 desde una perspectiva farmacológica.

Con CMR316 a punto de ingresar a la clínica en breve, el equipo de investigación también está desarrollando compuestos con mecanismos novedosos que ayuden a las células cardíacas a regenerar y reparar daños causados por la insuficiencia cardíaca, además de utilizar fármacos de moléculas pequeñas para reponer células en órganos que van desde la córnea, hasta el riñón y el colon

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